? ? ? ?來源：藥學速覽 ▉ 導讀 ? ? ? ?細菌和病毒等微生物總是在變異，正如細菌的突變可能使他們能夠獲得抗藥性以抵抗某些抗生素，突變也可能使微生物能夠抵抗或攻擊免疫系統的防御。前八期我們為大家介紹了先天性免疫系統是如何抵抗外來入侵的，但是，僅靠先天性免疫系統成員的力量遠遠不足以對付很多無賴病毒，機體由此選擇了獲得性免疫系統來更好地對付外敵入侵。在下面幾期推送中，我們將集中討論獲得性免疫系統中最重要的一個成員——B細胞。 圖1. B細胞
▉? B細胞概述 ? ? ? ?像所有血細胞一樣，B 細胞來源于骨髓，從干細胞中分化而來。在人類的整個生命周期中，每天大約能夠產生10億個B細胞，即使是老年人也能源源不斷產生新的B細胞。在骨髓B細胞的早期階段，它們選擇了基因片段編碼了兩種蛋白質結構，組成了B細胞受體（BCRs），這些受體在B細胞的表面占據位置。 ? ? ? ?抗體分子的結構幾乎與B細胞受體的結構相同，唯一的區別是抗體的重鏈末端缺乏錨定于細胞膜的蛋白序列。（這個地方不要混淆哦，后面講的都是錨定在B細胞表面的受體分子，不是游走的抗體哦，雖然結構都是很類似的Y型結構）由于缺乏這種序列，抗體分子不能夠錨定在B細胞表面，而會被運出B細胞，從而自由地到達全身各處行使職責。 圖2. B細胞產生的抗體攻擊外來入侵分子
▉? B細胞受體（BCR） ? ? ? ?想知道B細胞是如何選擇基因片段來制備B細胞受體嗎？如果你喜歡賭博的話，你一定會覺得這個問題很有趣。BCR由兩種蛋白質組成——重鏈（Hc）和輕鏈（Lc），每一種蛋白質都由特定的基因片段編碼而來。最終編碼形成Hc的基因片段位于第14號染色體上，我們知道每個B細胞都有兩條14號染色體（一條來自于你的母親，一條來自于你的父親），而每個B細胞只能產生一種BCR或抗體，這就帶來了一個問題：當有兩組Hc基因片段時，B細胞該如何選擇讓哪一組Hc基因片段表達呢？B細胞只有“沉默”另一條14號染色體上的基因片段才可以防止B細胞同時產生兩種不同的Hc蛋白。 第14號染色體（圖中紅色標出）
? ? ? ?當然，大自然母親完全可以選擇讓其中一條14號染色體成為“假染色體”，讓另一條染色體永遠被使用于表達蛋白質——但是大自然母親沒有那樣做，那太無聊了。相反，她想出了一個更貼心更刺激的方案：想象一下兩條染色體在玩紙牌游戲，在這個游戲中，每條染色體都要設法完成重排基因片段的工作，直到這種排列能夠正常工作。最先完成游戲的玩家是勝利者，這是一個“贏者至上”的游戲 兩條14號染色體在“玩游戲”
? ? ? ?我想讀者們應該還記得，我們在第二期的免疫系統概述的推送中就曾粗略地提到，形成編碼重鏈蛋白Hc的基因需要把四種分隔開的基因片段（V、D、J 和 C）重組在一起。這些片段在第 14 號染色體上線性排列， 并有多個拷貝。 基因片段重排
? ? ? ?在這個紙牌游戲中，14號染色體玩家首先選擇一個可能的D和J片段，然后通過刪除他們之間的DNA序列將他們兩個片段相連接，然后再從眾多V片段中選擇其中一個V片段，通過刪除V片段與DJ片段之間的DNA序列將V片段連接到DJ片段上。緊挨著J片段的是編碼各種恒定區的基因片段（CM、CD等）。默認情況下，IgM和IgD的恒定區被用來產生 BCR，因為它們位于線性排列的前端。免疫學家把這種基因片段的連接稱之為基因重排，但它實際上更多的是剪切和粘貼而不是重排。無論如何，結果是所選擇的 V、D、J 基因片段和恒定區基因片段在14號染色體上彼此相鄰。 所選擇的 V、D、J 基因片段和恒定區基因片段在14號染色體上彼此相鄰
? ? ? ?接下來，必須對重排的基因進行檢測。我們知道，當核糖體遇到三個終止密碼子（UAG,UAA,UGA）中的任何一個時，蛋白質翻譯將停止，因此如果基因片段沒有正確地連在一起，蛋白質翻譯體系就遇到終止密碼子，并終止蛋白質翻譯過程。 ? ? ? ?事實上，你可以推算出每個玩家有多大的機率能夠裝配出能產生全長Hc蛋白的基因片段組合。免疫學家把這種基因片段組合稱為“產生性重排（productive rearrangement）”。在這個游戲中，如果其中一條染色體玩家發生了產生性重排，該染色體就可用來構建Hc蛋白，成功表達的Hc蛋白隨后被轉運到細胞表面，在那里“游戲結束”的信號會傳遞給另一條游戲失敗的染色體玩家。 ? ? ? ?由于每個染色體玩家都只有九分之一的成功幾率，或許你可能會想，如果兩條染色體都不能正確組裝基因片段、不能形成產生性重排會怎么樣？答案是，B細胞會死亡。是的沒錯，B細胞會選擇自殺！這是一個高風險的游戲，不能表達受體的B細胞是完全沒用的，因此它會選擇自殺。 ? ? ? ?如果Hc基因的重排是有效的（productive），（不要亂哦，前面說的是重鏈哦，重鏈搞定后才到下面要講的輕鏈）輕鏈（Lc）“玩家”將進入游戲。Lc參與的游戲規則與Hc參與的游戲規則類似，但必須還要通過一個額外的測試才能夠獲勝——完整的重鏈蛋白和輕鏈蛋白必須恰當地結合在一起才能形成完整的抗體。如果B細胞不能產生性重排生成重鏈和輕鏈，或者重鏈和輕鏈蛋白不能正確匹配，B細胞就會自殺。 B細胞受體結構
? ? ? ?這項競賽游戲的結果是，盡管一個B細胞表面可以表達多達10萬個BCR，但每個成熟的B細胞都只能產生僅一種BCR或抗體，而這種BCR或抗體僅由一種重鏈和輕鏈匹配組成。然而，由于上述提到的“混合匹配策略（mix and match strategy）”，每個B細胞最終用于編碼表達Hc和Lc的基因片段不同，因此不同B細胞上的B細胞受體是不同的，以至于我們體內的大量的B細胞能夠識別出任何可能存在的分子。這樣一個簡單的“游戲”方案能夠創造出如此多樣的BCR，真是令人震驚。
▉? 小結 ? ? ? ?在這一期推送中，我們詳細為大家介紹了B細胞及B細胞受體。B細胞通過“混合匹配策略（mix and match strategy）”來選擇出最終用于編碼BCR重鏈和輕鏈蛋白的基因片段，機體內不同的B細胞創造出不同的BCR，以幫助我們抵御復雜多樣的入侵分子。在了解了BCR后，你是否開始好奇B細胞是如何通過BCR傳遞信號的？在下一期推送中，我們將為大家解答。 ? ? ??如涉及知識產權請與我司聯系
參考資料: 參考書：《How the immune system works》、《免疫學概覽》 注：圖片來源于參考書及網絡。文章無商業用途，僅用來傳遞知識，如有版權問題，聯系公眾號刪除。 |
