? ? ? ?來源：藥學速覽 ▉?導讀 ? ? ? ?藥物遞送策略極大促進了藥物的治療和應用。藥物治療領域的迅速發展離不開不斷追求進步的遞送技術和策略。幾十年前，小分子藥物是最主要的治療藥物，但是它們的遞送很大程度上取決于它們結構的物理化學性質，這嚴重影響藥物的生物利用度，因此提高藥物的溶解度，控制它們的釋放，優化它們的活性以及改善它們的藥代動力學是首先要解決的遞送問題。隨著時間的推移，新一代的治療方法不斷涌現，包括蛋白質、多肽、單克隆抗體、核酸和活細胞等，這些方法提供了新的治療功能。但是新的功能不可避免的帶來了新的挑戰，比如蛋白質和多肽穩定性問題，核酸往細胞內遞送效率問題以及活細胞的活力和擴增問題等等。為應對這些挑戰，藥物遞送策略必須不斷創新。 
? ? ? ?近日，Samir Mitragotri 團隊在國際知名期刊《Nature Biomedical Engineering》發表綜述，系統總結了五類治療藥物-小分子、核酸、多肽、蛋白質和細胞-相關的給藥挑戰以及面對這些挑戰所采取的三種不同的策略。第一：從藥物本身進行修飾。第二：根據藥物所處的周圍環境對藥物進行優化。第三：通過控制藥物與其微環境之間的相互作用創建傳遞系統。 ▉ 面臨挑戰 
五種治療藥物 ? ? ? ?對于小分子藥物來說面臨最大的問題就是控制PK參數(特別是半衰期、生物分布和最大藥物濃度)，其次是溶解性以及滲透性。與此同時脫靶造成的毒性問題也是需要關注的問題。對于蛋白、多肽、抗體以及核酸藥物來說，除了像小分子一樣控制PK參數是關鍵挑戰以外，如何去提高結構穩定性，如何實現非侵入性的入藥也是值得考慮的。眾所周知，蛋白以及核酸藥物的免疫原性較高，降低免疫原性是不可忽視的問題。蛋白類藥物還需要解決繞開生物屏障的難題，同樣的，核酸藥物如何更加容易的進入細胞也是大傷腦筋。對于近些年新興的活細胞藥物面臨著在體內持久性和生存力問題，免疫原性問題，固定在病灶位置問題，維持治療細胞表型問題和不得不考慮的制造和擴大規模生產的問題。 ▉ 應對策略1-藥物的自身修飾 
Drug modifications ? ? ? ?打鐵還需自身硬，利用自身的修飾是比較常見的提升藥物遞送效率的策略。小分子藥物可以通過修飾一些功能性基團，比如Ritonavir是一種用于HIV治療的蛋白酶抑制劑，但是經過噻唑修飾改善了代謝穩定性和水溶性。或者可以通過修飾進而掩蓋一些活性基團，比如Lotensin，一種烷基酯前藥，可掩蓋可離子化的基團而且增加了整體親脂性。 ? ? ? ?對于蛋白和多肽類藥物，可以通過優化氨基酸的序列，插入非天然的氨基酸提升自身穩定性。比如去氨加壓素(DDAVP)，一種抗利尿激素的類似物，以非天然氨基酸取代一些天然氨基酸，進而改善穩定性。修飾PEG是常見的提高半衰期進而避免快速被代謝的方法。對于抗體類藥物，可以通過對抗體序列進行人源化降低免疫原性。同時可以偶聯毒素小分子藥物發揮其遞送的作用，比如常見的ADC藥物。 ? ? ? ?對于核酸類藥物，可以通過密碼子優化以及化學核苷酸修飾提高其藥物穩定性。同時也可以偶聯小分子提高核酸藥物進入細胞的效率，比如Givosiran，它是GalNAc-siRNA偶聯物，可促進肝臟肝細胞的攝取。 ? ? ? ?對于活細胞療法，可以通過固定細胞于病灶部位，比如自體軟骨細胞植入技術（MACI)，或者通過利用微粒和微粒植入物遞送細胞，比如用于A型血友病的SIG-001，這是一種新型工程化人類細胞療法，這些細胞采用生物材料基質進行保護，可防止免疫系統排斥細胞并避免異物反應或纖維化。另外也可以通過基因工程的手段讓細菌分泌治療疾病的藥物。
▉ 應對策略2-根據藥物所處環境優化藥物
Environmental modifications ? ? ? ?小分子藥物可以通過添加增溶賦形劑，增加溶解性。或者通過抑制清除途徑增加藥物濃度，比如青霉素和丙磺舒聯用策略，因為丙磺舒能競爭性抑制青霉素自腎小管的分泌，從而影響青霉素的排泄，兩藥合用時，可抑制青霉素的分泌，提高青霉素的血濃度，從而增強青霉素的作用。對于蛋白和多肽類藥物，可以通過使用蛋白酶抑制劑避免快速被降解的命運。也可以使用pH調節劑，比如口服降血糖藥物索馬魯肽，它與名為 SNAC（sodium N-(8-[2-hydroxybenzoyl]amino)caprylate）的小分子吸收增強劑混合構成的口服制劑，其獨特之處在于，SNAC 與索馬魯肽的結合能夠讓索馬魯肽在胃部被部分吸收。SNAC 在胃部的溶解能夠提高局部環境的 pH，不僅能改善索馬魯肽的溶解度，還可以緩沖胃中的酸性環境，以抵抗胃部肽酶的降解。對于抗體類藥物，可配合使用免疫調節劑提高藥物發揮作用的效能，比如治療類風濕性關節炎的Infliximab與甲氨蝶呤聯用。 ▉ 應對策略3-開發藥物遞送裝置 
drug delivery systems ? ? ? ?對于小分子，已經開發出了很多的遞送裝置系統，比如控釋膠囊，控釋移植劑，可吸入裝置，透皮貼劑，刺激響應的藥物釋放以及納米材料等等。對于蛋白與多肽藥物開發的遞送系統有控釋微粒貯存庫，靶向運輸系統，非侵入性的遞送系統比如吸入胰島素粉霧劑Afrezza。對于核酸類藥物，目前我們比較熟悉的是mRNA疫苗的脂質基納米顆粒載體系統，以及強生新冠疫苗的病毒載體。同時還有聚合物偶聯載體遞送系統等等。 
drug delivery systems ▉?總結 ? ? ? ?藥物遞送技術已使許多藥物產品的開發成為可能，這些產品通過增強治療藥物對靶點的傳遞、最大限度地減少脫靶積累和促進患者依從性來改善患者的健康。隨著治療方式從小分子擴展到包括核酸、多肽、蛋白質和抗體，更多創新的藥物傳遞技術被用來應對出現的各類藥物面臨的挑戰。
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