? ? ? ?來源：藥學速覽 ▉ 導讀 ? ? ? ?我們在前面已經著重討論了輔助型T細胞是如何被激活的以及它們的職責與作用，現在是時候該關注殺傷性T細胞（cytotoxic T cell, CTL）了。CTL的激活方式不同于輔助型T細胞（T helper cell, Th細胞），它們的殺傷“武器”也不同于B細胞。在本期推送我們將為大家介紹殺傷性T細胞是如何被激活的，又是如何利用“武器”殺傷受感染的細胞的。 ▉CTL的激活 ? ? ? ?目前人們對于Th細胞是如何被激活的已經研究得較為清楚，但對于 CTL 的激活仍還有不了解的地方。問題之一是，在大多數情況下，初始CTL 的激活不僅需要TCR對樹突狀細胞MHC I類分子呈遞的抗原的識別，還需要Th細胞的幫助。解決這一問題的方法之一是使樹突狀細胞、Th 細胞和CTL共同形成“一夫二妻制”，然而，就像現實生活中很難見到的“一夫二妻”一樣，Th細胞和CTL同時遇見一個提呈它們同源抗原的樹突狀細胞的概率是非常小的。所以目前激活的CTL的具體機制并沒有研究得很清楚。 ▉ CTL的殺傷武器——穿孔素與顆粒酶B ? ? ? ?一旦CTL被激活，它就會迅速增殖以增加其數量。隨后，它們就會離開淋巴結，進入血液，并隨著血液移動到身體中入侵者所在的區域。當到達戰場時，CTL就會離開血液，開始攻擊受感染的細胞（靶細胞）。CTL的有效殺傷需要CTL與其靶細胞之間相互接觸，并且CTL有幾種武器可以在這場“肉搏戰”中使用。 ? ? ? ?CTL使用的武器之一是一種叫做穿孔素（perforin）的蛋白質（如上圖所示）。穿孔素是C9補體蛋白的“近親”，顧名思義，穿孔素可以與細胞膜結合并在細胞膜上“鉆孔”。為了實現鉆孔，CTL的TCR（T細胞受體）首先必須能識別目標細胞，然后CTL上的粘附分子將靶細胞緊緊地固定住，隨后CTL將穿孔素和一種稱為顆粒酶B（granzyme B ）的混合物輸送到靶細胞表面。穿孔素可以破壞靶細胞的外膜，當靶細胞試圖修復這種損傷時，顆粒酶B和穿孔素就可以通過由靶細胞膜制成的囊泡進入細胞。被囊泡包裹進入靶細胞后，穿孔素分子即可在囊泡膜上鑿孔，使顆粒酶B被釋放到靶細胞的細胞質中。因此穿孔素的作用是幫助CTL將顆粒酶B傳遞到靶細胞的細胞質中。在那里，顆粒酶B可以觸發酶鏈反應，導致細胞通過凋亡而死亡。這種“輔助自殺”的過程通常包括目標細胞自身的酶破壞目標細胞的DNA。這種殺戮的一個重要特征是它是“定向的”：CTL將其致命的武器直接運送到目標細胞上，這樣該區域的其他正常細胞就不會在屠宰過程中受損。 ? ? ? ?殺傷性T細胞與靶細胞接觸后，只需約半小時即可殺死該細胞，在每次攻擊中，CTL僅使用少量的穿孔素和顆粒酶B即可完成目標。因此，單個CTL可以對抗多個被感染的靶細胞。 ? ? ? ?盡管單獨的一個CTL就可以依次消滅許多靶細胞，但在一次侵襲時可能有上千個細胞被感染。所以為了放大殺傷能力，CTL 一旦抵達戰場就進行增殖。大多數的CTL 通過從外部補給 IL-2 而促成其自身的增殖——Th1細胞是這種細胞因子的主要提供者。因此，當機體需要許多CTL（如在病毒感染過程中）時，分泌Th1型細胞因子的輔助型T細胞能為CTL增殖提供 IL-2。通過這種方法， Th細胞“召集運動員”并CTL的反應強度進行調控。 ▉ CTL的殺傷工具——FasL ? ? ? ?CTL殺傷的第二種方法是：利用其表面的一種稱為Fas配體（FasL）的蛋白質，與靶細胞表面的Fas蛋白結合，從而誘發靶細胞內的“自殺程序”，使靶細胞因凋亡而死亡。有趣的是，自然殺傷細胞與CTL一樣，都使用這兩種機制（穿孔素/顆粒酶B或FasL）殺死它們的靶細胞。 ▉? 細胞的死亡方式——凋亡與壞死 ? ? ? ?這里值得一提的是，細胞實際上有兩種不同的死亡方式：壞死（Necrosis）或凋亡（Apoptosis）。雖然最終的結果都是相同的——細胞死亡，但這兩個過程是完全不同的。 ? ? ? ?壞死通常由機體因傷口（如切口或燒傷）或細胞被攻擊性病毒或細菌殺死而導致。在壞死過程中，細胞內所包含的酶和化學物質會被釋放到周圍組織中，從而造成環境中其他正常細胞的損傷。相比之下，由凋亡引起的死亡要“整潔”、“干凈”得多：當一個細胞因凋亡而死亡時，它的內容物被封閉性地包裹在由死亡細胞的外膜制成的“垃圾袋”（囊泡）中。作為垃圾收集任務的一部分，這些囊泡隨后被附近的巨噬細胞吞噬和破壞（這是巨噬細胞“清道夫”的職責之一）。因此，在凋亡過程中，靶細胞的內容物不會進入組織造成其他正常細胞的損傷。所以，通過誘導細胞凋亡而不是壞死來殺死它們，CTL可以清除體內受病毒感染的細胞，而不會造成壞死細胞死亡導致的組織損傷。 ? ? ? ?還有一個理由可以解釋為什么通過凋亡觸發細胞死亡是CTL摧毀病毒感染細胞的一種特別有效的方式：當病毒感染的細胞因凋亡而死亡時，未組裝到基因組中的病毒的DNA會與目標細胞的DNA一起被破壞。此外，在受感染的靶細胞內已組裝的DNA或RNA病毒可以一起被包裹入凋亡小泡中，并由巨噬細胞吞噬處理。正是這種通過誘導細胞凋亡消滅受感染細胞及其所含病毒的能力，使CTL成為一種強有力的抗病毒武器。 ▉? 小結 ? ? ? ?本期推送，我們主要為大家介紹了CTL的幾種殺傷性武器。CTL可以通過分泌穿孔素和顆粒酶B誘導受感染的靶細胞凋亡：穿孔素的作用是幫助CTL將顆粒酶B傳遞到靶細胞的細胞質中，顆粒酶B可以觸發酶鏈反應，導致細胞通過凋亡而死亡。此外，CTL還能通過FasL與靶細胞的Fas結合，誘發靶細胞凋亡。 ? ? ??如涉及知識產權請與我司聯系
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