▉ TCR如何通過陽選，陰選，活化？ 
《Crossreactive?ab?T Cell ReceptorsAre the Predominant Targetsof Thymocyte Negative Selection》 前兩期推送中我們為大家介紹了T細胞在胸腺實現成熟經歷的兩場考核：陽性選擇和陰性選擇。陽性選擇階段T細胞實現了MHC限制，TCR必須識別MHC-自身抗原肽。而在陰性選擇階段，為了實現自身耐受，TCR必須不能識別MHC-自身抗原肽。
這兩個命題明顯相悖，真的能有T細胞通過考核嗎？當然，不然我們的免疫保護如何提供？T細胞是怎么做到的呢？ 
《Signaling Life and Death in the Thymus:Timing Is Everything》 其實，真實情況是，除了MHC限制和耐受誘導外，TCR還要承擔（入侵者）多肽-MHC分子接觸后的信號激活功能。這使情況變得更加復雜。
MHC限制和耐受誘導過程與T細胞激活過程類似，需要細胞-細胞粘附，TCR簇集以及共刺激。同樣的過程，同樣的結構，為何會產生3種不同的結果（陽選、陰選、活化）？其實，截止目前，該問題仍未收獲確切答案。也許，能夠解決該問題你就能收獲諾貝爾獎。但免疫學家鐘情于“親和模型”或稱為“金發姑娘”假說。該假說認為：為了在胸腺陽選、陰選中存活，TCR必須表現為“剛剛好”。陽選階段TCRs與cTEC MHC-自身多肽弱結合，以確保TCR關注于提呈抗原。陰選階段TCRs與mTEC（或TDC）MHC-自身多肽結合不能太強，否則會發生凋亡。T細胞離開胸腺后，TCRs與專職APC MHC-多肽必須強結合才能激活免疫反應。 
圖示陽選和陰選中的“剛剛好” 這3種情況下，TCR是相同的。那么其與MHC-多肽相互作用是如何做到區別對待的呢？這似乎取決于信號傳送方。這3種情況下，信號傳送方分別為cTEC、TDC或mTEC、APC。這些細胞其實有很大區別。
cTEC負責切割蛋白質使其成為MHC I的蛋白酶與TDC或mTEC中的蛋白酶不同。這可能會影響MHC I提呈抗原肽的類型。對于MHC II，情況也如此。這些細胞上細胞粘附分子表達也可能不同，加上MHC-多肽數量和類型的不同，足以影響TCR產生的信號強度。另外，信號傳送方也可能表達不同的共刺激分子，會改變TCR-MHC-多肽結構產生信號的意義。不僅信號傳送方存在不同，T細胞也可能在不同情況下狀態不同。考核時，T細胞表面TCR數量增加，但隨著T細胞成熟，其數量會發生變化。TCR密度和信號傳送的不同或許可以為3種情況3種結果提供解釋。
盡管目前對MHC限制和自身耐受已經有了一些了解，但免疫學家仍不能將其整合以形成全貌，對此我們還需開展更多的工作。 ▉?T細胞對自身抗原的耐受機制 鑒于以上T細胞篩選的模式，我們可以感受到機體“陰陽結合，剛柔并濟”的戰略特點。下面我們將花一些篇幅進一步介紹T細胞對于自身抗原的耐受機制。 大部分含有可識別自身抗原TCR的T細胞已經在胸腺清除。但僅僅如此還是不夠的。因為，T細胞未經過所有可能存在的自身抗原的檢測，而這個工作量是相當巨大的。胸腺只是清除了與大量存在的自身抗原具有高親和力的T細胞，即便是這樣，該過程也持續近2周時間。對于那些與自身抗原具有低親和力，或可識別胸腺稀有抗原的T細胞，首先它們是不能通過陰選考核的，但胸腺似乎也采用了一種漠視態度，這些T細胞從“考場的縫隙中溜走了”。不過，好在機體對該類事件早有預警，提前做好了防范準備。 
《Plasticity and heterogeneity of lymphoid organs. What are the criteria to call a lymphoidorgan primary, secondary or tertiary?》 這些T細胞“新生”在二級淋巴器官循環，不允許進入組織。這種交通模式利于T細胞“新生”與APCs相遇，從而實現活化。另一方面，這種安排也為維護自身耐受提供了重要保障。因為，存在于二級淋巴器官的主要自身抗原與存在于胸腺的主要自身抗原一致，在胸腺陰選考核中已將親和力高的T細胞清除掉了，因此這些T細胞“新生”對于二級淋巴器官這樣的環境是安全的。
那么，那些可識別胸腺稀少抗原的T細胞呢？它們在二級淋巴器官里也是安全的。這些胸腺中的稀有抗原在二級淋巴器官里也是低濃度的，不足以誘發T細胞反應。因此，盡管二級淋巴器官存在可反應抗原，并且二級淋巴器官中含有可反應T細胞，但由于抗原濃度問題，導致這些T細胞處于“無知”狀態。因此，淋巴細胞通道模式（lymphocyte traffic patterns）不僅在有效誘導適應性免疫中發揮作用，同時維護了自身耐受。  Major routes of lymphocyte trafficking.?https://doi.org/10.1016/B978-0-12-374530-9.00012-7
▉下期預告 本期推送中，我們為大家介紹了親和模型，解釋了T細胞通過陰選、陽選以及在成熟后完成活化的潛在機制，同時向大家介紹了淋巴細胞通道的生物學意義，即誘導適應性免疫和維護自身耐受的場所。但淋巴細胞通道這種結構不是萬能的，萬一發生跌打損傷，組織抗原大量進入血液或淋巴液，與“無知”T細胞反應，會發生什么？下期推送中，我們一起來學習，敬請期待。 如涉及知識產權請與我司聯系
參考書目：《How immune system works》、《免疫學概論》 |
