來源：藥明康德 ?? 華人抗體 ? ? ? 發表時間：2019-2-14 ? ? ??

癌癥免疫療法已經在多個方向取得了顯著進展，最令人矚目的要數免疫檢查點抑制劑和CAR-T細胞療法。然而，另一個領域近年來得到了業界的關注，這就是雙特異性和多特異性抗體研發領域。這些抗體能夠同時與兩個或者多個抗原相結合，從而探索單特異性抗體無法觸及的治療機會。

圖片來源：參考資料[1]

單特異性抗體在癌癥免疫療法的開發歷史上占有重要的位置。諾貝爾獎得主James P Allison博士對CTLA-4的研究最終帶來了FDA批準的免疫檢查點抑制劑ipilimumab（Yervoy），而Tasuku Honjo博士發現的PD-1帶來了如pembrolizumab的抗PD-1藥物。這些藥物和其它免疫檢查點抑制劑給癌癥治療帶來重大影響。

CAR-T細胞療法是癌癥免疫療法的另一大研究方向。這種療法通過對T細胞進行工程化改造，將它們變為攻擊腫瘤的細胞武器。

雖然基于單特異性抗體的免疫檢查點抑制劑和CAR-T細胞療法仍然在不斷進步和改善，雙特異性和多特異性抗體作為一種癌癥免疫療法可能提供顯著的優勢。目前，包括Amunix、Invenra、和Xencor在內的生物醫藥公司，正在獨立開發，或者與諾華（Novartis）、第一三共（Daiichi Sankyo）和羅氏（Roche）等公司合作，將雙特異性和更高級別抗體推入癌癥免疫療法市場。它們的工程化表達平臺聚焦于精簡創新抗體開發過程，降低對患者的風險，以及優化腫瘤殺傷能力。

? 提高抗體特異性

雙特異性抗體的出現得益于安進（Amgen）公司和MacroGenics公司開發的技術平臺。安進公司引入了BiTE技術平臺，而MacroGenics公司引入了DART技術平臺。然而，生成具有Fc蛋白域的雙特異性抗體仍然是一個挑戰。“而如果沒有Fc蛋白域，”Xencor公司的首席科學官John Desjarlais博士說：“重組蛋白的半衰期很短。“這意味著患者需要經常接受注射或者持續輸液。

? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?? ▲Xencor公司的雙特異性抗體有兩個不同的Fc蛋白域（圖片來源：Xencor公司官網

Xencor公司的解決辦法是構建一個包含工程化Fc蛋白域的雙特異抗體平臺，保證這一平臺生成的抗體能夠在體內有更長的半衰期。該公司的XmAb Fc平臺在生成雙特異性抗體時能夠將形成異二聚體（heterodimeric）Fc蛋白域的效率提高到95%。“通常如果你想生成一個異二聚體Fc蛋白域（兩個Fc蛋白域不相同），”他說：“傳統的生成方式會生成50%的異二聚體，另外50%為兩種不同的同二聚體。”

Xencor在探索雙特異性抗體成為雙免疫檢查點抑制劑的可能，例如抗PD-1/CTLA-4抗體和抗CTLA-4/LAG-3抗體。癌癥可以通過多種機體防止自身免疫性疾病發生的信號通路來抑制免疫系統。

單一的免疫檢查點抑制劑（例如nivolumab和ipilimumab）已經被聯用來提高抗癌效果。然而Desjarlais博士認為，組合療法同時也可能提高療法的毒副作用。靶向雙靶標的抗體可能通過更具有選擇性地靶向抗腫瘤T細胞來降低毒副作用。“免疫檢查點抑制劑的機理是關閉抑制T細胞功能的’剎車‘，”他說：“你能夠同時關閉更多的‘剎車’，你就能更好地激活抗腫瘤T細胞。”

除了免疫檢查點抑制劑以外，Xencor還與諾華合作，開展了兩項檢測T細胞接合器雙特異性抗體的1期臨床試驗，其中用于治療急性骨髓性白血病（AML）的雙特異性抗體同時靶向AML腫瘤細胞表面的CD123和T細胞表面的CD3，而另一款雙特異性抗體靶向惡性B細胞表面的CD20和T細胞表面的CD3。

“靶向CD3抗原的雙特異性抗體可能將會是CAR-T療法的有力競爭對手。” Desjarlais博士認為。CAR-T細胞療法需要長達數周的復雜生產流程，而與之相比，Desjarlais博士指出：“雙特異性抗體可以儲存在藥房的玻璃小瓶里。”

? T細胞接合器

Amunix公司總裁兼首席執行官Volker Schellenberger博士也認為CAR-T細胞面臨的挑戰是它們必須為每個患者“量身定做”細胞療法。“如果我們能夠生成一種基于蛋白的藥物，那么你可以立刻給患者用藥，而不是花上數個星期來開發個體化的CAR-T細胞療法，這將給患者帶來極大益處，” Schellenberger博士說：“然而，我們需要降低這些T細胞接合器的毒副作用。”

Amunix開發的一種新型雙特異性T細胞接合器通過使用XTEN技術，可以將雙特異性抗體以較低劑量遞送到患者體內，從而降低毒副作用。T細胞接合器就像一個銜接蛋白，它能夠像一座橋一樣將腫瘤和T細胞拉到一起。XTEN是一種蛋白多聚物，它能夠像聚乙二醇（PEG）與雙特異性抗體連接在一起，在不需要Fc蛋白域的情況下，提高它們在體內的半衰期。

“XTEN技術對于醫藥公司來說已經演變成像‘樂高’玩具一樣的工具箱，” Schellenberger博士說：“它讓我們能夠生成非常復雜的分子，使用其它手段我們沒法生成這樣的分子。”

? ? ? ? ? ? ▲使用XTEN技術生成的藥物前體可以只在腫瘤微環境中被激活（圖片來源：參考資料[1]）

該公司的主打產品為AMX-268，這是一個同時與CD3和EpCAM結合的雙特異性抗體，CD3是一種T細胞受體（TCR），而EpCAM是在80%的實體瘤中過度表達的黏合分子。

“我們可以將藥物以失活的形式遞送到體內，它們只有在進入腫瘤微環境時才會被激活。 ” Schellenberger博士說。該公司的藥物前體被主要在腫瘤微環境中出現的炎癥過程激活，從而在降低毒副作用的同時，提高抗癌特異性。“這意味著如果這個分子在健康器官中發現了它的靶標，它并不會產生作用。”Schellenberger博士補充道。

而AMX-268被激活后的形式比含有Fc蛋白域的抗體更小，這讓它們更容易被腎臟快速清除。臨床前研究表明AMX-268與其他靶向EpCAM的T細胞接合器相比，可能具有更低的免疫原性和毒性。

?超越雙特異性

在癌癥腫瘤學領域，一條常見的研發途徑是改造或者重新定向抗腫瘤T細胞。而Invenra公司探索的是通過雙特異性和更高級別的抗體，激活特定信號通路。

“激活TNF受體超家族的激動性抗體就是個很好的例子，”Invenra公司的生物開發副總裁Bonnie Hammer博士說：“這一家族的配體是三聚體，想要獲得好的活性，你需要至少將三個受體聚集在一起，如果能夠形成更高級別的受體聚集效果更好。”

▲B-Body技術平臺可以生成的多特異性抗體（圖片來源：Invenra公司官網）

該公司的B-Body技術平臺試圖開發出能夠驅動這種受體聚集的抗體，其中一款是靶向TNF超家族受體OX-40的雙特異性抗體。為了能夠驅動更高級別的受體聚集，Invenra公司使用B-Body技術平臺來生成了一個具有三個Fab蛋白域的雙特異性抗體。Hammer博士說：“其中兩個Fab蛋白域能夠與一個表位結合，而另一個Fab蛋白域與另一個不同的表位結合。”

“傳統靶向OX-40的單克隆抗體在臨床試驗中的表現并不令人滿意。”Hammer博士說。她指出這些抗體需要依靠Fc蛋白域提供次級交聯來激活受體。而使用創新結構的雙特異性抗體能夠通過靶向多個表位，在不需要任何其它交聯的情況下激活受體。Hammer博士表示這種OX-40激動劑具有比單特異性抗體更高的活性。

大型醫藥公司也將雙特異性和多特異性抗體開發平臺列為藥物研發的重要方向。日前，在賽諾菲公司的2018年財報的電話會議上，該公司全球研發負責人John Reed博士介紹的優先研發項目中有三款雙特異性抗體，包括治療白血病的抗CD3/CD123抗體，治療卵巢癌的抗MU16/CD3抗體，和治療多發性骨髓瘤的抗BCMA/CD3抗體。葛蘭素史克（GSK）近日與德國默克（Merck KGaA）也達成合作，共同開發靶向PD-1和TGF-β信號通路的雙特異性融合蛋白。而基因泰克（Genentech）公司也剛剛與Xencor公司達成研發合作，開發靶向IL-15信號通路的雙特異性免疫療法。今日，艾伯維（AbbVie）公司又與Teneobio公司達成研發合作，共同開發同時靶向BCMA和CD3的雙特異性抗體，用于治療多發性骨髓瘤患者。這些大型醫藥公司的投入代表著對雙特異性和多特異性抗體技術在癌癥領域潛力的肯定。

我們期待雙特異性和多特異性抗體，能夠作為一種新型治療模式，為抗擊癌癥的武器庫中增添一款新武器，為患者造福。

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