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本文根據北京大學腫瘤醫院副院長沈琳教授在同寫意論壇第89期活動“第一屆鄭州生物藥發展高峰論壇”中的報告《胃腸腫瘤抗體藥物的國內臨床試驗現狀與思考》整理而成，內容經報告人確認。
沈琳教授在同寫意論壇第89期活動報告現場
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臨床試驗概況
我國人口未達全球的三分之一，但是我國的腫瘤病人卻占到全球的三分之一。雖然我國的腫瘤病人眾多，但是臨床試驗跟國際相比，發展非常滯后。
其原因有兩點，一是我國創新能力比較弱，二是政府原來的一些制度的建立，阻礙了我國新藥的發展和臨床試驗的發展。
但是這個時代從2016年起大為改變。2016年以前，全國全年只有十幾項幾十項的一期臨床試驗，到了2016年，上升了將近十倍，現在每年近200項。目前，中國一期臨床試驗的發展已非常迅速。
但是所有的一期臨床試驗藥品，只有9%是first in class，而且還不是完全first in class，只是相對來講不是me-too或者biosimilar的藥。在所有的一期臨床試驗中只有一個藥是真正意義上的first in class，絕大部分是遵照國外的臨床試驗。
胃癌代表著我國的特發腫瘤，結直腸癌代表了全球的一個高發腫瘤。
我國胃腸道腫瘤中食管、胃、肝、結直腸癌，每年新發病例大概是130多萬，加上膽道、胰腺就有150多萬，占到所有腫瘤的三分之一以上。
但是所有的一期臨床試驗中，真正致力于胃腸道腫瘤，也就是我國特發、高發的腫瘤，只占到6%。
這么多瘤種加到一起還不如其他一個瘤種的數目，如肺癌、血液腫瘤、乳腺癌。
此外，在將近十年的時間里，胃腸道腫瘤藥物的研發停滯不前，無新藥可用。
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胃腸腫瘤抗體藥物?
目前，FDA/NMPA批準的適應癥為胃腸腫瘤的抗體藥物請見圖1。
圖1 FDA/NMPA批準的適應癥為胃腸腫瘤的抗體藥物
國內已上市治療胃腸腫瘤的抗體藥物只有三個，即貝伐珠單抗治療結直腸癌，曲妥珠單抗治療胃癌，西妥昔單抗治療結直腸癌的RAS wild-type病人。
治療胃腸道腫瘤的抗體藥物在國際上市的也不多，但是如果跟國際相比，我國差距的不僅是時間，還有數量。
該類藥物的me-too或者biosimilar的藥也沒有上市，這對于中國病人來講是一種悲哀，對于中國政府來講是一種恥辱，對于制藥公司來講是一種遺憾。
這樣的現狀讓病人對這些藥物的可及性非常非常的少，正如西妥昔單抗在沒有進入醫保沒有降價之前，使用這個藥物的病人不到10%。
此類藥物有貝伐珠單抗、雷莫蘆單抗和阿柏西普。目前，雷莫蘆單抗在國內做胃癌的二期臨床試驗。
在國內，以VEGF/VEGFR通路為靶點的小分子藥物比抗體藥物進展稍微快一點。
很多醫生認為抗血管生成藥物應該早用，但是從圖2可知，所有的國際臨床研究中，無論是貝伐珠單抗還是雷莫蘆單抗在胃癌中早用的效果都不好，二三線治療的效果很好，一線治療的都失敗了。
這可能跟腫瘤的生物學特征有關。胃癌抗血管生成抗體藥物的國內臨床研究也很多，總體來講滯后于國際。
仿制藥容易做，但抗體結構上有一些差異的藥物，可能不被認為是仿制藥，做臨床試驗幾乎是不可能。因為這個藥物的對照組沒有進行靶向治療，倫理通過不了，臨床病人接受不了，這就導致這類創新藥基本胎死腹中。
圖2 胃癌抗血管生成抗體藥物的國際臨床研究
腸癌抗血管生成抗體藥物的國際臨床研究請見圖3。國內的腸癌抗血管生成抗體藥物，包括模仿貝伐珠單抗的抗體藥物，臨床試驗都不是從大腸癌適應癥著手，而是從非小細胞肺癌著手。
一旦同質化驗證以后，所有的適應癥都適用。說明在病人的選擇以及很多技巧方面還是值得思考的。
圖3 腸癌抗血管生成抗體藥物的國際臨床研究
抗表皮生長因子受體靶向治療的抗體藥物有西妥昔單抗和帕尼單抗。
國內仿制藥在做臨床試驗時，都會跟隨十幾年前的國外臨床試驗設計，都擔心CDE不批準，認為既然是仿制藥就需要與以前的臨床試驗一樣。
可是十幾年前的理念到現在已經完全改變，做臨床研究時需要創新。
抗HER2的抗體藥物治療胃癌的臨床試驗結果讓人痛心。靶向HER2治療胃癌藥物的有效率為17%，但HER2人群在胃癌患者里只占據百分之十幾，因而這個人群的獲益率僅為1%。
此外，治療胃癌的藥物需要做全球的臨床試驗，但是胃癌在東西方之間的差距非常大。
對全球的臨床試驗進行地域分析可知，日韓結果是相似，中國是中間，西方國家又是一個點。好在胃癌的抗HER2抗體藥物還在孜孜不倦的研發，現在這個領域還是非?；钴S的。
免疫治療的臨床試驗蜂擁而至，沒有太多的章法，都在模仿沒有創新。如果免疫藥要想在胃腸腫瘤里面有創新，必須多與國內的專家進行溝通。
比如肝癌，現在發生了天翻地覆的變化，單藥在肝癌治療中已經沒有前景，必須與抗血管生成藥物一起使用。
我國有巨大的資源，但是在臨床試驗設計上不敢創新，此外，CDE沒有魄力批準創新。國外很多藥物一期臨床試驗結束后就能批準上市，我國走到這步比較困難。
雙抗藥物開發的靶點很多，開發也比較活躍。但是藥能不能做好，需要智慧也需要社會的整體氛圍。
目前，該類藥物的研發與國際同步，但是怎樣做好，怎樣彎道超車，需要在前期的一些轉化研究上同步跟上。國際上所有的藥物研發，在做新一代創新藥的時候，耐藥人群的創新就同步開發，絕對不是等臨床出現問題后再做下一步。
臨床試驗的時候會把出現問題的病人標本和所有生物學特征的改變收集起來，為下一步的創新提供非常重要的依據。我們應該學習這種方法。
此外，我們需要進行科學理念的宣傳，這樣會促進整個醫生、病人、社會、政府和所有相關人員的概念的改變。這樣的話，藥品容易研發，也容易被批準。
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國內胃腸腫瘤抗體藥物的研發思考
1）關注國人高發的腫瘤
大家的朋友、同事、親屬等等都有很多這方面的病人，用藥需求特別大。
2）關注胃腸腫瘤的特征，包括臨床特征和分子特征
3）勇于創新，方能立足并持續發展
未來的創新來自于哪，原動力一定是臨床問題，沒有臨床問題就沒有創新。
如果不能跟臨床醫生了解現在臨床迫切需要解決的問題，就沒有原始的出發點，也沒有原始的動力。必須及早意識到創新的重要性。
4）不要一味模仿，應基于國際現狀和臨床新的問題有所改進
在日本，其國內企業的藥品臨床試驗別人都仿制不了，重復不了，但日本政府依然批準上市。
如果中國政府能有這樣的魄力讓我國的企業也能享受這樣的國民待遇，這個才是真正民族自信的體現。
5）頂層設計，不拘泥于陳規舊俗，藥物適應癥基于科學證據
臨床試驗設計需要多花些時間，不要拘泥于陳規舊俗，不需要任何問題都向NMPA、CDE匯報，征求他們的意見。
只要做出高質量的臨床研究，在國際上都被認可，這個藥物就會批準。藥物的適應癥一定是基于科學的證據，基于臨床研究的證據。
6）要有風險意識，不可能所有的臨床研究都是陽性的，仿制跟風的時期一去不返
不可能所有的臨床研究都是陽性的，為了降低風險，一個新的理念出來時大家都圍繞著做。
這種情況也能被理解，創始的時候做一點跟風是必然的，但如果做的是創新藥，卻沒有真正的創新，公司將來就不可能有可持續發展。
7）理性投入，避免內耗
避免扎堆研發，避免內耗，扎堆研發讓臨床醫生也不好選擇。
國內幾十家競爭，競爭完了以后國家的政策為了表明開放，最后保留的是國外企業項目，在國內企業中選擇一到兩個，或者進行價格戰內耗。?
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