? ? ? ?響應率不高及耐藥是抗腫瘤藥物普遍面臨的難題，藥物聯合治療在臨床中的優良表現為這一問題提供了可行的解決途徑，成為近年來藥物開發的熱點模式。本文在此匯總了抗腫瘤藥物聯合開發的相關指導原則，以期與大家共同學習。
一、M3(R2) 藥物進行人體臨床試驗和上市許可申請的非臨床安全性研究指導原則 ? ? ? ?ICH指導原則M3(R2)中用專門的一節來闡述聯合用藥的毒性試驗原則，但是此處并不是單指抗腫瘤藥物： ? ? ? ?本節涵蓋了擬作為組合包裝或復方制劑的聯合用藥。當正在開發的藥物將在說明書中推薦與某一特定藥物合用時（ 即使不是一個固定的組合），且關于聯合用藥的臨床信息很少時，本原則也同樣適用。 ? ? ? ?聯合用藥可能包括： ? ? ? ?1. 兩個或兩個以上的晚期階段化合物[定義為已有大量臨床應用經驗（ 即來自于Ⅲ期臨床試驗和/或上市后） 的化合物]； ? ? ? ?2. 一個或多個晚期階段化合物和一個或多個早期階段化合物（定義為僅有有限臨床應用經驗的化合物， 即Ⅱ 期或Ⅱ 期臨床試驗之前）；? ? ? ? ?3. 一個以上的早期階段化合物。 ? ? ? ?對于大多數包含兩個晚期階段化合物且已有足夠的合并用藥臨床經驗的聯合用藥，除非有明顯的毒性擔憂（如類似的靶器官毒性），通常不推薦進行聯合用藥毒性試驗來支持進行臨床試驗或上市。毒性擔憂將根據安全范圍和臨床不良反應的監測能力而發生改變。如果為闡明明顯毒性擔憂而需進行試驗，該試驗通常應在開展聯合用藥臨床試驗之前完成。 ? ? ? ?對于無充分的聯合用藥臨床經驗但基于已有數據無明顯毒性擔憂的兩個晚期階段化合物的聯合用藥，為支持小樣本、期限相對短的臨床試驗（例如期限最長為 3 個月的Ⅱ 期臨床試驗），通常不要求進行非臨床聯合用藥毒性試驗。但是，在大規模或長期聯合用藥臨床試驗前以及上市前，推薦進行非臨床聯合用藥毒性試驗。 ? ? ? ?對于有臨床用藥經驗的早期階段化合物與晚期階段化合物的聯合用藥，沒有明顯的毒理學擔憂，為支持不超過 1個月的概念驗證性臨床試驗，不要求進行聯合用藥毒性試驗。聯合用藥臨床試驗的期限不應超過單個化合物的臨床應用經驗的期限。更晚期階段或更長期限的臨床試驗應由非臨床聯合用藥毒性試驗來支持。 ? ? ? ?對于兩個早期階段化合物的聯合用藥，推薦進行非臨床聯合用藥毒性試驗以支持臨床試驗。 ? ? ? ?如果聯合用藥的每一單個化合物正在進行全面的非臨床試驗，且需要進行聯合用藥的非臨床毒性試驗以支持聯合用藥臨床試驗，那么該聯合用藥毒性試驗的期限應與臨床試驗一致，最長期限為 90 天。一項90天的聯合用藥毒性試驗可支持上市。根據臨床擬用期限，較短期限的聯合用藥毒性試驗也可支持上市。 ? ? ? ?為表征聯合用藥而推薦進行的非臨床試驗，需要根據單個化合物的藥理學、毒理學和藥代特征、適應癥、擬用人群以及已有的臨床數據來進行設計。 ? ? ? ?非臨床聯合用藥試驗通常僅在一種相關動物種屬中進行。如果發現非預期毒性，可能需進行附加試驗。 ? ? ? ?當聯合用藥的每一單個化合物尚未進行全面的非臨床試驗，若每一單個成分僅擬用于聯合用藥，可只進行聯合用藥的全面的非臨床毒性試驗。 ? ? ? ?如果每一單個藥物均根據現行標準進行了遺傳毒性、安全藥理學、致癌性試驗，通常不推薦進行聯合用藥的上述試驗來支持臨床試驗或上市申請。若患者人群包括 WOCBP，若單一藥物的試驗結果已顯示具有胚胎-胎兒風險，由于已確認藥物具有潛在的人類發育風險，可不再要求進行聯合用藥的胚胎-胎仔發育毒性試驗。如果胚胎-胎仔發育毒性試驗顯示每個單一藥物均無潛在的人體發育風險，也不推薦進行聯合用藥的胚胎-胎仔發育毒性試驗，除非存在擔憂（根據單一組份的性質，聯合使用會引起人體危害）。在單藥均已進行了胚胎-胎仔發育毒性試驗但仍需要進行聯合用藥的胚胎-胎仔毒性試驗的情況下，該聯合用藥毒性試驗應在上市申請前完成。
二、S9：抗腫瘤藥物非臨床評價指導原則 ? ? ? ?相較M3（R2），S9更具體地對抗腫瘤藥物的聯合應用做了說明： ? ? ? ?計劃聯合應用的藥物在毒理學評價中應分別進行良好的單個藥物研究。在開始臨床研究之前，應提供支持聯合用藥合理性的數據。通常，擬用于晚期腫瘤患者聯合用藥的安全性毒理學研究是沒有必要的。如果藥物的人體毒性特征已經明確，通常認為無需進行評價藥物聯用的非臨床研究。對于至少一個化合物仍處于早期研發階段（即其人體毒性特征尚未明確）的聯合用藥研究，應提供一個藥理學試驗以支持聯合用藥。這個試驗應基于有限的安全性終點指標（如死亡率、臨床癥狀和體重），證明毒性沒有實質增加的情況下活性增加。應當根據已有的信息，決定是否必要進行一個針對聯合用藥的毒理學研究。 ? ? ? ?此外，S9的問答中做了進一步解釋： ? ? ? ?“分別的良好的研究”是指足以支持每個藥物單獨進行臨床試驗的毒理學評估。如果單藥已有足夠的臨床資料（例如完成的 I 期試驗或 I 期試驗中的單藥治療），則可能不需要額外的非臨床毒理學數據。應提供支持藥物聯合應用合理性的證明，可以包括體內或體外藥理學數據或文獻評估。如果藥物聯合應用中的一種藥物沒有或僅有非常有限的人體安全性數據，則在單一藥物毒理學研究之外，應考慮藥物聯合應用的非臨床藥理學研究。 ? ? ? ?對于在動物種屬中無藥理學活性的藥物，藥物聯合應用評價可以基于相關的體外試驗和/或靶點生物學機理的理解。如果已有的臨床和非臨床數據不足以設定藥物聯合應用的安全起始劑量，可能需要針對藥物聯合應用人體安全起始劑量進行專門的毒理學研究。 ? ? ? ?對于“支持藥物聯合應用合理性的數據”解釋為：應對藥物聯合應用臨床試驗進行科學合理性的判斷。如果可行，為支持藥物聯合應用的合理性，應提供在藥理學研究（例如動物腫瘤模型，基于靶點生物學機理的體外或體內研究）中證明藥物聯合應用可提高抗腫瘤活性的數據。這些數據可以來自內部研究或科學文獻。 ? ? ? ?除了上述ICH兩個指導原則中的內容，比較具有參考意義的還有FDA于2013年發布的《兩種或兩種以上新藥聯合應用的共同開發行業指南》，對抗腫瘤藥聯合開發的依據及臨床試驗設計均提供了指導意見。由于篇幅限制，在此不具體摘錄，感興趣的小伙伴可以自行查找原文閱讀。 ? ? ? ?值得關注的是，今年7月NMPA發布了《抗腫瘤藥聯合治療臨床試驗技術指導原則（征求意見稿）》，該指導原則的發布，為在我國目前整體研發水平和監管環境下聯合用藥的開發提供了清晰明確的路徑。指導原則著重列出了聯合開發需要具備的依據和臨床試驗設計的原則： ? ? ? ?在開展聯合給藥的探索性臨床試驗前，應具備聯合開發的合理性依據，通常包括：（1）聯合開發機制的合理性依據；（2）擬聯合方案的單藥臨床數據。 ? ? ? ?合理性依據 ? ? ? ?機制基礎是抗腫瘤藥聯合開發的立題合理性依據。在聯合開發前，申請人應在深入探索和研究單藥作用機制的基礎上，開展聯合開發的機制研究，同時，鼓勵積極探索預測聯合治療有效患者人群的生物標志物。 ? ? ? ?原則上，新藥聯合開發的合理性依據應來自于產品自身的非臨床試驗結果，如已有同靶點產品的臨床試驗結果支持其聯合作用機制，也可作為參考依據。非臨床研究數據的常規要求遵循ICH S9及其Q&A。 ? ? ? ?單藥臨床數據 ? ? ? ?獲得相對充分的各自單藥的臨床數據，將為科學合理的聯合用藥劑量選擇、給藥時序擬定、安全性風險控制等設計提供依據。 ? ? ? ?在進入首次聯合治療前，應獲得擬聯合新藥相對充分的單藥臨床藥理學和安全有效性數據，包括人體藥代動力學（pharmacokinetics, PK）參數、安全劑量范圍、劑量-暴露量-效應關系，擬定的二期推薦劑量（recommended phase II dose，RP2D），以評估擬聯合藥物之間可能存在的藥物相互作用（drug-drug interaction, DDI）、重要器官毒性疊加等風險。依據單藥臨床試驗數據，考慮聯合治療的劑量遞增設計和風險控制。 ? ? ? ?對于各單藥均具有抗腫瘤活性的新藥，在聯合開發前，推薦在目標適應癥獲得初步的單藥有效性數據，作為后續析因設計參考。 ? ? ? ?對于非臨床研究結果表明不具備顯著抗腫瘤活性，但與其他抗腫瘤藥聯合使用可能提高療效的藥物，在符合倫理和相關技術要求的情況下，可在健康受試者中開展單藥的臨床藥理學研究，進一步支持在腫瘤受試者中開展聯合治療試驗。 ? ? ? ?關于臨床試驗設計，指導原則分別從探索性試驗、確證性試驗和其他設計考慮幾個方面進行了詳述。 ? ? ? ?綜上，在抗腫瘤藥研發已然成為熱點的當下，堅持科學有序的藥物開發，將為真正有效腫瘤藥物的上市奠定堅實基礎，為腫瘤患者長期生存、更好生存贏得更大的希望。 ? ? ? ?原創內容未經授權，禁止轉載至其他平臺。
參考文獻： [1] ICH指導原則 M3（R2）：藥物進行人體臨床試驗和上市許可申請的非臨床安全性研究指導原則，2009 [2] ICH指導原則 S9：抗腫瘤藥物非臨床評價，2009 [3] FDA，兩種或兩種以上新藥聯合應用的共同開發行業指南，2013 [4] NMPA，抗腫瘤藥聯合治療臨床試驗技術指導原則（征求意見稿），2020 |
