? ? ? ?隨著腫瘤免疫抑制劑的興起，這種通過調動自身免疫能力來殺死腫瘤的療法得到越來越多的研究團隊的關注與投入，為使免疫治療得到理想的效果，大眾普遍認為其關鍵點在于激活體內T細胞，使其發揮細胞毒性，進而殺死腫瘤細胞。 ? ? ? ?那么，如何激活T細胞以及選擇什么途徑激活T細胞成為各個研究團隊需要面臨的問題。 ? ? ? ?早在2018年，麻省總醫院的Pitter團隊在《Immunity》上就發表了關于T細胞上PD-1受體與PD-1抗體結合后，需要在樹突狀細胞（DCs）“授權”后，才能發揮其抗腫瘤的作用[1]。Pitter教授是從細胞因子進行研究，即當DCs通過大量表達IL-12來激活殺傷性T細胞，此時T細胞產生更多的IFN-γ以及其他的多功能因子來行使殺傷的職能。這是科學家首次證明了樹突狀細胞（DCs）在免疫治療中的重要作用，即T細胞的抗腫瘤活性是需要DCs啟動。 ? ? ? ?同樣對DCs產生興趣的還有Ferris的團隊，今年八月，Ferris 等在《Nature》中的撰文，揭示了樹突狀細胞免疫作用中尤其是腫瘤靶向治療中發揮著很重要的作用[2]。 ? ? ? ?與其他免疫反應相似，抗腫瘤作用的啟動同樣需要DCs的參與(圖1)，它們捕獲腫瘤來源的蛋白質，并將其進一步加工，這些被進一步修飾的抗原與主要組織相容性復合物(MHC)分子結合，最終才能與T細胞上的T細胞受體(TCR)結合，從而進行一系列的免疫作用。 圖1 樹突狀細胞如何幫助T細胞靶向腫瘤
? ? ? ?a.1型樹突狀細胞(DC1)攝取腫瘤細胞片段并對其進行加工，生成抗原肽。然后與主要組織相容性復合物(MHC)分子相結合。I類MHC分子將抗原呈遞給CD8 T細胞，而II類MHC分子則將抗原呈遞給CD4 T細胞。當T細胞上的T細胞受體(TCR)識別了抗原，則該細胞被激活并分裂。b.活化的T細胞與DC1相互作用，DC1充當CD4 T與CD8 T細胞相互作用及增強其活化的“平臺”。c. CD8和CD4 T細胞 (分別稱為細胞毒性細胞和效應細胞)啟動免疫應答并產生抗腫瘤反應。 ? ? ? ?傳統的觀點認為，DC1s這種抗原遞呈作用主要作用于CD8 T細胞，而不是CD4 T細胞，CD4 T細胞主要靠DC2s激活[3]。在這篇文章中，Ferris等人在小鼠體內中建立了兩種表達卵蛋白的腫瘤細胞模型，并追蹤了特異性識別卵蛋白的CD4 T細胞（OT-IICD4 T細胞）在有無DC1s的條件下的增殖情況，他們發現，在DC1s細胞缺失的情況下，OT-IICD4 T細胞顯著減少。為了進一步探究DC1s激活CD4 T細胞的作用機理，通過移除或限制DC1s表面的MHCII表達，研究人員發現在cDC1s表面MHCII缺失的情況下接種表達卵蛋白的腫瘤細胞，小鼠體內CD8 T細胞的比例及CD4 T細胞的增殖情況均有明顯的下降（圖2）。這些實驗證明，DC1s可能才是在早期腫瘤免疫作用中激活CD4 T細胞的重要角色，CD4 T細胞與DC1s的協同作用可以幫助CD8 T細胞的激活。 圖2.在腫瘤環境下DC1s對CD4 T細胞的激活起到重要作用
? ? ? ?DC1s可以激活CD4T細胞又可以激活CD8 T細胞，那么DC1s是通過什么方法來同時激活他們進行抗腫瘤作用的呢？Ferris等人主張CD40-CD40L信號通路可能在其中起到了比較重要的作用，他們的一系列相關實驗顯示在DC1s表面CD40缺失的情況下，CD4 T細胞增殖能力減弱，且具有抗原特異性的CD8 T細胞的數量很難長時間維持以達到清除腫瘤的目的。然而有趣的是，腫瘤微環境中很難發現DC1s的身影，那么CD4 T細胞又是通過什么方法將激活CD8 T細胞的指令傳達給DC1s的呢？地點時間又是哪里呢？這是本文給我們留下的需要繼續深入探索的問題。 ? ? ? ?Ferris等人通過在小鼠體內的一系列動物實驗驗證了DC1s在腫瘤相關的免疫治療中的重要地位，這也為腫瘤免疫療法提供了新的方向。我們是否可以通過修飾或改造DC1s，來增強它對CD4T和CD8 T細胞的激活，進而增強免疫效果呢？期待后續能夠有更多更深入的研究支撐他們的主張，使得后續的腫瘤治療發展更具多樣性，患者也能夠得到更多的選擇。 ? ? ? ?原創內容未經授權，禁止轉載至其他平臺。
參考文獻 [1]. Christopher Garris, Sean Arlauckas, et al…. Mikael Pittet. (2018). Successful Anti-PD-1 Cancer Immunotherapy Requires T Cell-Dendritic Cell Crosstalk Involving the Cytokines IFN-g and IL-12. Immunity. DOI: 10.1016/j.immuni.2018.09.024 [2]. Ferris, S. T. et al.cDC1 prime and are licensed by CD4+ T cellsto induce anti-tumour immunity. Nature. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2611-3 (2020). [3]. Vander Lugt, B. et al. Transcriptional programming of dendritic cells for enhanced MHC class II antigen presentation. Nature Immunol. 15, 161–167 (2014). |
