? ? ? ?近年來，癌癥的免疫療法獲得了突飛猛進的發展。免疫檢查點抑制劑（ICI）能夠治療人類多種癌癥，尤其是惡性腫瘤以及化療耐受性癌癥。然而，有很大一部分腫瘤患者對免疫檢查點抑制劑敏感性較低。研究發現，主要原因是由于腫瘤微環境中缺乏T細胞，缺乏腫瘤特異性T細胞反應。因此，ICI療法需要T細胞浸潤到腫瘤組織中來發揮療效。 ? ? ? ?來自Dana-Farber Cancer Institute的科學家在《CANCER DISCOVERY》上發表了如何高效地促進T細胞進入腫瘤組織，并且討論了如何優化T細胞的功能、促進記憶T細胞的產生、避免T細胞的過度激活和凋亡，為ICI的治療提供了重要的參考價值。 ? ? ? ?腫瘤免疫類型分為免疫炎癥型、免疫豁免型、免疫沙漠型（圖1）。免疫炎癥型腫瘤是在腫瘤實質中出現了大量CD4+和CD8+的T細胞；免疫豁免型腫瘤是T細胞位于腫瘤的邊緣，沒有浸潤到腫瘤內部；免疫沙漠型腫瘤則是完全缺乏T細胞的浸潤。 圖1.腫瘤免疫類型
一、驅動T細胞進入腫瘤的治療方法 ? ? ? ?阻礙T細胞浸潤到腫瘤組織存在多種機制，針對不同的機制采取不同的治療方法（圖2）。 圖2 驅動腫瘤特異性T細胞進入腫瘤的過程
? ? ? ?1、啟動T細胞。誘導內源性T細胞啟動，不需要靶向特異性腫瘤抗原的治療方法：溶瘤病毒可以選擇性的感染腫瘤細胞，并進行復制，腫瘤細胞裂解后釋放腫瘤抗原，促進T細胞的啟動，刺激腫瘤免疫反應；TLR激動劑可以靶向于TLRs，包括TLR3、TLR4、TLR7、TLR8和 TLR9，TLRs是一種識別受體，在浸潤型腫瘤免疫細胞中高度表達，特別是在APCs，受到刺激后，促進腫瘤免疫反應；STING激動劑能夠促進STING信號通路的激活，STING信號通路作用于DC胞漿、先天免疫細胞和腫瘤細胞，激活NFκB和JAK-STAT，產生I型IFN，促進腫瘤抗原提呈并且遷移到淋巴結中，啟動T細胞并且被招募到腫瘤組織中；放療能夠向腫瘤部位募集炎癥細胞，而且還可通過腫瘤抗原的釋放啟動T細胞，增強MHC I類分子在腫瘤細胞上的表達，增加抗原識別能力。 ? ? ? ?2、增加抗原特異性T細胞的數量。靶向于特異性腫瘤抗原可能會促進腫瘤特異性T細胞的增殖。癌癥疫苗能夠引起機體的免疫反應和腫瘤特異性反應，產生腫瘤特異性記憶T細胞；過繼細胞治療將大量腫瘤抗原特異性T細胞輸入宿主體內。 ? ? ? ?3、克服T細胞外排。阻礙腫瘤細胞浸潤的因素包括致癌信號通路的激活、血管異常和微環境中的免疫抑制因子。抗血管生成劑能夠平衡促血管生成因子與抗血管生成因子，促進免疫浸潤；TGFβ抑制劑可以使免疫豁免型腫瘤轉化為免疫炎癥型腫瘤，與免疫檢查點抑制劑或放療聯用時，可以提高抗腫瘤效果。
二、優化T細胞的功能 ? ? ? ?要產生高效的腫瘤免疫，除了抗原特異性T細胞浸潤到腫瘤組織中外，還需要優化T細胞的效應器功能和記憶功能、降低免疫抑制因子、避免免疫過度激活和潛在毒性（圖3） 圖3 合理的藥物聯合治療策略
? ? ? ?1、優化效應T細胞的活性。當多種促進T細胞啟動的藥物聯合應用時，特別是這些藥物作用于不同的機制時，可以顯著提高T細胞的效應功能，一般與能夠上調免疫檢查點分子的藥物聯用，這樣可以潛在地限制T細胞的效應功能。 ? ? ? ?2、促進T細胞記憶。將檢查點抑制劑與啟動T細胞的藥物聯合使用在產生腫瘤特異性記憶T細胞的數量上很有應用前景，為了達到最佳效果，必須仔細評估這些治療的時間、順序和持續時間。如在使用啟動T細胞的藥物時，如癌癥疫苗和溶瘤病毒，隨后使用抗PD-L1藥物，而不能同時使用兩類藥物。抗CTLA4在引流淋巴結中啟動T細胞，并促進T細胞記憶，在聯合應用時，同時使用或在啟動T細胞治療之前給予CTLA4抑制劑治療。 ? ? ? ?3、逆轉免疫抑制。為了優化腫瘤浸潤性T細胞的效應功能，需要抵消腫瘤微環境中的免疫抑制因素，如免疫抑制細胞(Tregs，MDSCs，TAMs)和免疫抑制因子（TGFβ，IDO）。這些藥物包括化療藥、靶向藥物、TGFβ抑制劑，能夠增加T細胞浸潤的同時抑制免疫抑制細胞。研究表明，靶向免疫抑制因子應在早期治療階段進行，然后再使用啟動T細胞的藥物。 ? ? ? ?驅動抗原特異性T細胞進入腫瘤組織是免疫治療的關鍵，特別是對于非T細胞炎性腫瘤患者。要實現最佳臨床效果，可能需要多種治療方案聯合應用，包括優化T細胞的效應功能、記憶T細胞的形成、逆轉免疫抑制等，在藥物聯合應用的過程中需要根據病人的特異性免疫類型選擇免疫治療藥物及使用順序。 ? ? ? ?原創內容未經授權，禁止轉載至其他平臺。
參考文獻： Anandappa Annabelle J, Wu Catherine J, Ott Patrick A. Directing Traffic: How to Effectively Drive T Cells into Tumors.2020, 10(2):185-197. |
