? ? ? ?絕大多數與腫瘤相關的死亡都是由于惡性腫瘤引起的，更具體的講，其中90%的死亡是由于惡性腫瘤的轉移灶所導致。腫瘤細胞主要通過人體循環系統向遠端擴散，在轉移中腫瘤細胞需要排除萬難才能得以生存。這個過程主要發生在“早期轉移生態位”中，即腫瘤細胞進入微脈管系統最初的幾個小時內。在此期間腫瘤細胞需要抵御免疫系統的攻擊、抑制因喪失細胞外基質粘附力而導致的凋亡以及對抗血液動力學的機械應力，這些過程對于腫瘤細胞的轉移擴散至關重要。深入了解研究腫瘤細胞血管轉移過程中涉及的機制，對制定預防和治療癌癥細胞擴散的應對策略具有重大意義。
腫瘤細胞的生存之法
? ? ? ?一、“抵御”免疫系統的攻擊 ? ? ? ?在實體瘤中，腫瘤細胞尚處在一個可抑制機體腫瘤免疫的免疫抑制微環境中。但當腫瘤細胞離開原發灶進入血管循環，就會重新暴露于具有大量主動免疫監視功能的免疫細胞環境中。自然殺傷細胞（NK細胞）作為先天免疫系統中的一部分，在腫瘤免疫監測和抗腫瘤活性中起著核心作用。 ? ? ? ?在血管循環過程中腫瘤細胞采用多種方法抑制NK細胞的抗腫瘤活性（圖1和表1）：部分腫瘤細胞通過金屬蛋白酶介導裂解脫落NKG2D的配體（MICA、MICB），使得腫瘤細胞表面與NK細胞結合的配體數減少；腫瘤細胞還可分泌TGFβ、前列腺素E2、腺苷等免疫調節因子來抑制NK細胞活性；此外腫瘤細胞還能通過包被活化的血小板來逃避NK細胞的捕獲，在這里，血小板不僅可以包裹腫瘤細胞從物理上屏蔽NK細胞，還能通過下調NK細胞上的NKG2D、釋放TGFβ、暴露NK細胞抑制性配體（如：糖皮質激素誘導的TNF相關配體）來抑制NK細胞活性。除此之外血小板還可將正常的MHCⅠ類分子轉移至腫瘤細胞表面，使腫瘤細胞得以逃避T細胞的捕獲。 圖1.血管內腫瘤細胞的存活機制 表1.促進血管內腫瘤細胞存活的分子機制
? ? ? ?二、抑制失巢凋亡 ? ? ? ?當細胞與細胞外基質或其他細胞失去接觸時則會觸發細胞程序性死亡，即為細胞的失巢凋亡。失巢凋亡的意義就在于防止細胞異位移植。然而腫瘤細胞在脫離原發灶，進入血管循環進行轉移侵襲時，其具有抗細胞失巢凋亡的能力。 ? ? ? ?腫瘤細胞在失去依賴性的接觸時，利用多種途徑抑制失巢凋亡（圖1和表1）：形成微團聚體能夠顯著降低腫瘤細胞失巢凋亡；卵巢癌細胞通過上調整合素β1的表達來激活鋅指轉錄因子ZNF304，促進腫瘤細胞的抗失巢凋亡抗性；整合素經由腫瘤細胞核內體脫落，可募集FAK并誘導激活下游信號通路以到達抗失巢凋亡的作用；此外，腫瘤細胞通過上調酪氨酸激酶受體（如：胰島素樣生長因子1、ERBB2或原肌球蛋白受體激酶B），激活P13K\Akt信號通路和Ras-Raf-Mek-Erk通路以抵抗失巢凋亡，從而達到促進腫瘤細胞遷移、侵襲的目的；腫瘤細胞在血管內循環時還可誘導激活轉錄因子4（ATF4）進而激發啟動細胞的保護自噬程序、促進細胞保護性抗氧化酶血紅素加氧酶1（HO-1）的表達，最終達到對細胞失巢凋亡的抵抗。 ? ? ? ?三、對抗機械應力 ? ? ? ?腫瘤細胞在血管循環中會受到來自流動的血液直接施加的流體剪切力和目的器官微脈管的機械變形的機械力。而這些機械應力是導致大部分進入血管循環的腫瘤細胞死亡的原因。 ? ? ? ?有多種機制可以保護腫瘤細胞免受機械應力的侵擾（圖1和表1）：腫瘤細胞在進入血管中能誘導血小板和凝血因子的活化，迅速形成腫瘤細胞-血小板微聚集體，從而對循環中的腫瘤細胞形成物理屏蔽保護；也有研究表明，腫瘤細胞可產生因機械引力所導致的細胞死亡自治機制。如人乳腺癌細胞受機械應力刺激時會過表達無活性的跨膜通道蛋白pannexin-1，當其與野生型pannexin-1共表達時，可增強通道釋放ATP。ATP能夠激活P2Y受體，并以自泌體的方式誘導信號傳導，從而達到抑制腫瘤細胞因受機械應力而導致的細胞凋亡。 ? ? ? ?腫瘤細胞在脫離原發灶，進入血管循環的過程中，需要利用不同的方法增強它的存活能力，以促進腫瘤的轉移與侵襲。Hong Senlian團隊用CD22和選擇素的聚糖配體對NK細胞進行修飾，促進了NK細胞對B淋巴瘤細胞的靶向殺傷及改善腫瘤細胞的遷移[2]；此外有團隊通過減少原位乳腺腫瘤中AKT和ERK1、ERK2的磷酸化，抑制小鼠體內荷瘤生長及轉移灶的形成[3]；前文可知血小板可促進腫瘤細胞的轉移，Lucotti等研究發現，長期服用阿司匹林可通過抑制血小板衍生的COX-1和血栓烷A2來阻止癌細胞的轉移。總的來說，通過了解在腫瘤細胞轉移過程中起到積極作用的分子機制，制定相對應的治療方案抑制腫瘤細胞轉移，可解決腫瘤患者面臨的窘境。 ? ? ? ?原創內容未經授權，禁止轉載至其他平臺。
參考文獻：? [1] Strilic B , Offermanns S . Intravascular Survival and Extravasation of Tumor Cells.[J]. Cancer Cell, 2017, 32(3):282-293. [2] Hong Senlian,Yu Chenhua,Wang Peng et al. Glycoengineering of NK Cells with Glycan Ligands of CD22 and Selectins for B-Cell Lymphoma Therapy.[J] .Angew Chem Int Ed Engl, 2020, undefined [3] Romero-Trejo Daniel,Mejía-Rodríguez Rosalinda,Sierra-Mondragón Edith et al. The systemic administration of neural stem cells expressing an inducible and soluble form of growth arrest specific 1 inhibits mammary gland tumor growth and the formation of metastases.[J] .Cytotherapy, 2020, undefined: undefined. [4] Lucotti Serena,Cerutti Camilla,Soyer Magali et al. Aspirin blocks formation of metastatic intravascular niches by inhibiting platelet-derived COX-1/thromboxane A2.[J] .J Clin Invest, 2019, 129: 1845-1862. |
