? ? ? ?近年來，癌癥免疫治療的臨床應用取得了顯著進展，已經成為繼手術、化療、放療、靶向治療的又一有效手段，其中，免疫檢查點療法是近幾年獲得突出療效的治療方法。 ? ? ? ?免疫檢查點治療可以調節免疫反應、提高存活率，特別在轉移性癌癥中能產生持久的抗腫瘤反應。在2011年，FDA批準了第一款免疫檢查點靶向治療的藥物-ipilimumab-靶向于CTLA4的單抗，隨后越來越多的免疫檢查點受到人們的關注，如PD-1、PD-L1、TIM3、LAG3、KIR、GITR、4-1BB等。 ? ? ? ?T細胞是參與免疫反應的 “戰士”。T細胞的激活通過兩種信號通路實現： ? ? ? ?（1）TCR與APC的MHC-肽抗原復合物（MHC-Ag）結合。 ? ? ? ?（2）T細胞上的共刺激受體CD28和APC上表達的B7分子（CD80/CD86）結合來激活。 ? ? ? ?當T細胞激活之后，T細胞上的免疫檢查點CTLA4和PD-1也會相應上調，分別與B7和PD-L1結合來抑制T細胞的激活。免疫檢查點抗體主要靶向于CTLA4和PD-1/PD-L1來阻斷抑制反應，活化T細胞（圖1）。 圖1.調控T細胞激活
免疫檢查點CTLA4和PD-1
? ? ? ?CTLA4是一種典型的抑制分子，在T細胞激活后48-72小時左右表達達到峰值，它與CD28具有結構同源性，競爭性結合APC表面的B7-1(CD80)和B7-2（CD86）分子，并且比CD28具有更高的親和力，導致CD28信號的競爭性抑制。 ? ? ? ?抗CTLA4抗體阻止了CTLA4與B7的結合，導致T細胞持續性激活，清除腫瘤細胞，抗CTLA4抗體也提高了腫瘤浸潤性T細胞的抗腫瘤效應。CTLA4抗體阻斷劑作為增強T細胞反應的一種方法，產生持續性的抗腫瘤反應。抗CTLA4也可以促進T細胞進入“冷”腫瘤。 ? ? ? ?PD-1與其配體PD-L1和PD-L2結合，廣泛表達于非淋巴樣組織上，主要抑制T細胞的激活。PD-1與SHP2酪氨酸磷酸酶結構域相互作用，導致TCR下游信號分子的去磷酸化，抑制TCR介導的IL2激活和T細胞的增殖。PD-1/PD-L1抑制信號1(TCR)，CTLA4抑制信號2（CD28-B7)。
為患者選擇最佳的生物標記物
? ? ? ?對于病人來說，缺乏可預測的生物標記物是ICT治療面臨的主要挑戰之一。隨著抗腫瘤免疫的發展，單一的標記物是不夠的，需要采用組合生物標記物（圖2）。 圖2.腫瘤細胞特異性和免疫細胞特異性生物標記物 ? ? ? ?（1）TMB和新抗原作為可預測的生物標記物 ? ? ? ?在多種癌癥中，TMB（tumor mutational burden）與ICT的敏感性有關，特別是在黑色素瘤和NSCLC中。TMB表達越高越容易被免疫系統識別，如FDA批準的pembrolizumab（抗PD-1），用于治療晚期高表達TMB的實體瘤。 ? ? ? ?（2）PD-L1作為預測生物標志物 ? ? ? ?通過對PD-L1在病人腫瘤細胞和/或免疫細胞上表達的評估來選擇抗PD-1/PD-L1抗體治療。在某些情況下，PD-L1在腫瘤細胞上的表達與臨床反應有一定相關性，如NSCLC。然而，在一些PD-L1陰性腫瘤患者中可以觀察到實質性的反應，說明在PD-1/PD-L1抗體治療中不能將PD-L1作為單一生物標記物。 ? ? ? ?PD-L1的表達是受到多種因子調節的，如T細胞反應和IFN-γ信號，腫瘤活檢時間和活檢部位的變化可能也會影響能否檢測到PD-L1的表達。由于在抗體、組織處理技術等有一定差異，不能將PD-L1的表達作為唯一的生物標記物，需要和其他生物標記物組合來進行治療。 ? ? ? ?（3）IFN-γ作為一種預測性生物標志物 ? ? ? ?IFN-γ是由激活的T細胞、NK細胞和NK T細胞產生的細胞因子，能夠產生有效的抗腫瘤免疫。 ? ? ? ?在黑色素瘤的小鼠模型中，IFNγ-receptor 1的敲低會導致抗CTLA4的抗腫瘤反應受損。在臨床前試驗中，具有IFN-γ通路基因組缺陷的黑色素瘤患者對抗CTLA4治療沒有反應，同樣，黑色素瘤患者含有JAK1和JAK2突變（IFN-γ信號通路的下游分子），會對抗PD-1治療有耐藥性，說明IFN-γ可作為一種潛在的生物標志物。 ? ? ? ?（4）三級淋巴結構（TLS）作為一種預測性生物標志物 ? ? ? ?在一些腫瘤病人中，TLS可作為對ICT反應相關的生物標記，包括肺癌、黑色素瘤和尿路上皮癌。TLS包含了多種細胞類型，如T細胞、B細胞、DCs和其他APCs，多種趨化因子和細胞因子也參與其中，在抗腫瘤T細胞反應中發揮重要作用。
ICT治療的未來
? ? ? ?ICT適用于多種癌癥的治療，隨著我們對ICT的深入了解，未來10年，該領域不斷發展，為更多的癌癥患者帶來福音（圖3）。? 圖3. ICT未來發展方向 ? ? ? ?未來的方向有以下幾種： ? ? ? ?一、ICT與其他治療方式聯合應用。目前，ICT和化療聯用已經有一定成效。放射治療和ICT聯用在臨床實踐上也一定作用。目前正在摸索ICT與手術治療聯用治療轉移性癌癥。ICT與化療、放射治療、手術、靶向治療聯用，拓寬了ICT的治療范圍。其他一些潛在的治療方式，如其他免疫檢查點、共刺激受體、表觀遺傳調節劑和代謝靶點療法和ICT聯用也能產生持續性的臨床反應。 ? ? ? ?二、靶向于先天性免疫系統。先天免疫系統由NK細胞、樹突狀細胞、巨噬細胞、單核細胞、中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞和肥大細胞組成。利用溶瘤病毒刺激先天反應，這些反應與ICT聯用可以增強局部和全身的抗腫瘤免疫力。 ? ? ? ?三、靶向于微生物組來促進先天性和適應性免疫。腸道微生物組對ICT的效果有重要影響。對腸道微生物種群的研究也面臨一定的挑戰：樣本的差異性、分析平臺不同、種群的異質性等。腸道微生物的人為操控，如糞便微生物群移植、抗生素治療或飲食，都可以作為提高ICT反應的輔助治療。 ? ? ? ?四、開發新的技術。可以利用空間轉錄組工具，破譯細胞類型及其在腫瘤內的相互作用。 ? ? ? ?在接下來的十年里，癌癥免疫治療將更深入地了解不同的免疫細胞亞群和調節其反應的途徑，并與其他領域合作，包括癌癥生物學、表觀遺傳學、計算生物學等等。ICT還需要與手術、放療、化療、靶向治療聯合應用。相信ICT的未來會給患者的治療帶來很大的幫助。 ? ? ? ?原創內容未經授權，禁止轉載至其他平臺。
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