? ? ? ?本文將介紹一種數學模型，該模型將雙特異性抗體各靶點親和力、抗原代謝率及抗原在全身的分布情況作為重要參考因素，評估抗體是否需要進行親和力優化，此外還能評估在雙特異性抗體中需要親和力優化的靶點及優化程度等問題。 雙特異性抗體親和力優化方法 ? ? ? ?本文中作者主要通過對藥代動力學及藥物結合兩個方面進行建模來嘗試進行對抗體親和力的分析，通過這種方法可以初步定義最低劑量達到所需目標占有率（TO）的親和力（KD）為最佳親和力。接下來將進行簡要的介紹： ? ? ? ?藥代動力學模型在其中主要描述藥物濃度在體內隨時間的變化，作者假設藥物被送入血漿，且可以分布至靶組織中（SOA）及其他外周部位。SOA在這里可以理解為存在抗原及負責藥理學信號傳遞的空間，而外周部位則認為是可有藥物分布但無藥理作用的空間。 ? ? ? ?藥物結合是指藥物與其靶標的相互作用。雙特異性抗體可與兩個靶標相互作用，在這里假設兩個靶標分別為游離形態的（S）（如TNFα、PD-L1）與膜結合形態（M）（如EGFR、HER-2）。下圖為該模型的示意圖。 圖1 雙特異性抗體與游離態抗原及膜抗原的相互作用示意圖 ? ? ? ?目標占有率（TO）可以理解為與藥物結合的抗原占與藥物結合的抗原及游離抗原總和的比例。作者在生理范圍內定了一個合理的KD值區間，模擬運行并記錄為達到不同TO所需劑量下的KD值，能夠達到一定TO的最低劑量所對應的KD值若在這個合理區間內則認為KD值比較合適，若超出范圍則需要進一步優化。 ? ? ? ?在該模型中，抗原代謝速率、抗原在SOA及血漿中的濃度以及游離態抗原在SOA與血漿間周轉率（sTPR）是重要的參考數值，在不同的sTPR下，已知固定濃度的抗體能夠達到上述合理KD區間所需劑量的差異性可以作為判斷是否需要進行親和力優化的判斷標準，在達不到這一標準的情況下，可以根據分別對兩個靶點在不同sTPR環境下的OT來進行盡一步的分析優化。下圖為該模型對雙特異性抗體親和力優化的過程總結。 圖2 雙特異性抗體的親和力優化流程總結 ? ? ? ?從圖中可以看到，步驟一中可以確定是否進行親和力優化及確定對哪條臂進行優化；第二步中通過在不同水平的sTPR進行模擬，以確定兩條臂要實現TO所對應的閾值來判斷哪一條臂的親和力需要首先被優化。通常在這一步中有這樣的規律：對于拮抗劑來說，分別對兩條臂進行sTRP模擬，得到兩條臂達到特定TO時所需的sTPR，sTPR較大的“限制”臂需要進行優化。對于激動劑來說，通常優化M臂（膜結合靶點），因為一般只有M臂才會導致過度刺激。 ? ? ? ?作者為進一步解釋這個模型的使用列舉了幾個案例，每個案例的條件及對應的結果均在下列表格中給出。 表1 用于模型展示的案例 案例1? 無需進行親和力優化。無論組織與血漿中游離態抗原S如何變化，KD極值（兩個靶點的KD值在0.01nM至500nM之間變化）預測劑量之間的差異均相同，且低于決策閾值（圖中綠色區域），因此不需要額外的實驗來計算其余部位中游離態抗原的濃度，因為預計的最佳KD沒有差異。 圖3 案例1結果 案例2? 需始終優化膜結合抗原臂（M臂）。在此案例條件中，顯示要實現最低30%的目標占有率兩條臂所需的劑量之間的存在差異，KD極值為負值且遠遠低于決策閾值（紅色區域）。接下來需要評估哪條臂是最后達到30%TO所需要優化的，結果顯示隨著sTPR的增加，M臂的TO值仍無變化，說明需要優化膜結合抗原臂。 圖4 案例2結果 案例3? 不同條件下需采取不同優化策略。同以上兩個案例一樣，首先需要計算兩個臂的KD極值差異，可以看到在特定的生理條件下如sTPR＞0.3時，其中一條臂需要進行優化。進一步分別對兩個靶點進行分析，當sTPR＜0.4時，需要對游離態抗原結合臂進行親和力優化，當sTPR＞0.4時，則需對膜結合抗原結合臂進行親和力優化。 圖5 案例3結果 ? ? ? ?通過以上案例，我們可大致了解數學模型在藥物早期開發的應用，這不僅能開拓藥物優化思路，還可達到合理分配藥物研發資源，加速藥物開發的目的。 ? ? ? ?原創內容未經授權，禁止轉載至其他平臺。
參考文獻： [1] Kareva I ,? Zutshi A ,? Gupta P , et al. Bispecific antibodies: A guide to model informed drug discovery and development.? 2021. |
